Raja Iskandar Shah (Parameswara) mangkat pada tahun 1414 dan diwarisi oleh anaknya, Sultan Megat Iskandar Shah 1414-1424, Baginda kemudian digantikan dengan putera baginda, Sri Maharaja, yang kemudiannya mengambil gelaran "Sultan Muhammad Shah, Melaka" (1424-1444). Pada kemangkatannya dalam tahun 1444, beliau diganti oleh putera bongsunya dari isteri kedua baginda Puteri Rokan, Raja Ibrahim. Disebabkan pemerintah sebenarnya adalah oleh sepupu Puteri Rokan, orang-orang besar Melaka tidak setuju dan telah membunuh Raja Ibrahim dan dimakamkan dengan gelaran "Sultan Abu Syahid".
Kekanda Raja Ibrahim, Raja Kassim anak isteri pertama Tun Wati, menaiki takhta pada tahun 1445 dan memakai gelaran "Sultan Muzaffar Syah" (1445-1456) menaiki takhta dan mengisytiharkan Islam sebagai agama rasmi negeri. Pendakwah-pendakwah Islam dihantar oleh Sultan ke seluruh Kepulauan Melayu seperti Jawa, Borneo dan Filipina. Sebahagian besar penduduk Asia Tenggara pada ketika itu beragama Hindu.
Semasa pemerintahannya, pihak Siam membuat dua serangan ke atas Melaka. Serangan pertama diketuai oleh Awi Chakra melalui darat pada tahun 1445, tetapi telah ditewaskan oleh Tun Perak dan Tun Hamzah (Tok Bongkok) tidak jauh dari Muar. Pada tahun 1456, Siam melancarkan serangan kedua pada 1456 yang diketuai oleh Awi Dichu melalui laut, dan sekali lagi Tun Perak telah berjaya menewaskan mereka dan kali ini, dengan mudah. Selepas dua kekalahan di darat dan laut ini, Siam tidak lagi mencuba untuk menyerang Empayar Melayu Melaka. Tun Perak telah dijadikkan Bendahara dengan gelaran "Bendahara Paduka Raja". Beliau berkhidmat di bawah empat Sultan dan merupakan tulang belakang kepada perkembangan Melaka ke mercu kekuasaannya di Kepulauan Melayu.
Pada tahun 1459, Sultan Mansur Shah (1459 - 1477) menaiki takhta. Disebabkan kedudukannya yang strategik, Melaka menjadi sebuah pangkalan luar yang penting bagi kapal-kapal. Bagi mengeratkan hubungan diplomatik dengan Melaka, Maharaja China telah menganugerahkan anaknya Puteri Hang Li Po dengan tujuan untuk dikahwinkan dengan Sultan Mansur Shah. Untuk menyambut Hang Li Po, Sultan Mansur Shah juga menghantar Tun Perpatih Putih dengan segolongan pengiring ke negeri China untuk mengiringnya. Hang Li Po tiba di Melaka pada tahun 1458 bersama-sama 500 orang pengiring.
Salah satu kesan kebudayaan yang berpunca daripada peristiwa ini ialah wujudnya kelompok kaum Peranakan, iaitu hasil daripada perkahwinan campur di antara pendatang Cina dengan penduduk tempatan. Kaum Peranakan ini juga dikenali sebagai orang Baba dan Nyonya pada hari ini.
Semasa pemerintahan Sultan Mansur Shah, empayar Melaka mencapai kemuncak kuasanya dan terdiri daripada Semenanjung Malaysia, Singapura, dan sebahagian besar Sumatera. Pesaing utama Melaka ialah Siam di utara dan Majapahit di selatan. Majapahit kemudiannya tumbang pada kurun ke-15. Siam pula telah menyerang Melaka sebanyak tiga kali tetapi kesemua cubaan serangan tersebut telah gagal.
Selepas Melaka muncul sebagai sebuah pusat perdagangan baru menggantikan Srivijaya pada Abad ke-15, Melaka telah berjaya mencapai kejayaan yang lebih besar kesan daripada faktor perdagangan yang semakin berkembang pesat. Melaka telah muncul sebagai kuasa besar di Kepulauan Tanah Melayu yang setaraf dengan kuasa besar lain seperti Siam dan Srivijaya. Melaka yang pada mulanya merupakan sebuah kerajaan kecil telah berkembang dan mengambil alih peranan pusat perdagangan yang dulunya dipegang oleh Srivijaya. Kejayaan menarik tumpuan perdagangan dari Srivijaya ini telah mengangkat martabat Melaka ke tahap yang lebih tinggi kerana pada zaman dahulu hanya kuasa-kuasa besar sahaja yang mampu untuk mengendalikan pusat perdagangan yang cekap dan berupaya menyediakan kemudahan infrastruktur yang moden.
Keupayaan Melaka telah menyebabkan sebilangan negeri yang dulunya berada di bawah kekuasaan kuasa Siam dan Jawa telah meminta naungan dan perlindungan daripada kekuasaan Melaka. Contoh negeri tersebut ialah seperti Bernam, Klang, Selangor, Sungai Ujung, Kedah, dan Patani yang secara sukarela datang mendapatkan nobat daripada Melaka. Manakala Pasai pula sebagai ‘abang tua’ dalam perdagangan dan agama, sentiasa ‘berkirim salam’ dengan Melaka. Bukti kemunculan Melaka sebagai satu kuasa besar yang baru ialah Melaka telah dua kali berjaya menangkis serangan Siam dan akhirnya berjaya menguasai Kelantan, menjelang kurun ke-16 Melaka telah memutuskan hubungan hormat dengan Siam. Hal ini menunjukkan Melaka bukan sahaja berjaya mencontohi kejayaan Srivijaya dalam perdagangan tetapi juga dari segi perluasan wilayah.
Kejayaan Melaka memainkan peranannya sebagai sebuah enterport baru dapat dilihat dalam tiga bentuk iaitu bertindak sebagai penerima atau pembeli barang-barangan, menjadi pengantara menemukan pedagang Timur dan Barat termasuk Nusantara, dan juga bertindak sebagai penyebar barang-barangan yang dibawa ke Melaka ke tempat lain. Walaupun Melaka merupakan warisan Srivijaya, namun pencapaian Melaka adalah berbeza daripada Srivijaya kerana Melaka merupakan tempat yang menjadi asas kepada pegangan yang menjadi nadi menggerakan seluruh kegiatan pemerintahan dan rakyatnya sehingga kini.
Pada tahun 1488, Sultan Mahmud Shah mewarisi Melaka yang telah mencapai kemuncak kuasa dan merupakan pusat dagangan yang unggul di Asia Tenggara. Bendahara Tun Perak, pencipta keunggulan Melaka, telah tua. Begitu juga dengan Laksamana Hang Tuah. Pemerintahan Sultan Mahmud Shah juga mengalami rancangan jahat dan pilih kasih. Beliau bukan seorang raja yang cekap, akan tetapi beliau juga seorang mangsa keadaan. Ayahandanya Sultan Alauddin Riayat Shah mangkat pada usia yang masih muda. Oleh itu baginda menaiki takhta ketika masih kanak-kanak. Portugal pada awal abad ke-16 sedang mengasaskan sebuah empayar luar negeri.
Pada tahun 1509, Diego Lopez de Sequiera dengan 18 buah kapal dari Angkatan diRaja Portugal tiba di Melaka. Mereka merupakan orang Eropah pertama yang tiba di Asia Tenggara dan digelar "Benggali Putih" oleh orang tempatan. Oleh kerana orang-orang Portugis membuat kacau di Melaka seperti mengusik gadis-gadis dan mencuri, disamping perselisihan faham, Sultan Mahmud Shah kemudiannya mengarahkan supaya orang-orang Portugis dihalau dari Melaka. Angkatan Portugis diserang dan 20 anak kapalnya ditahan.
Pada 10 Ogos 1511, sebuah armada laut Portugis yang besar dari India diketuai oleh Alfonso de Albuquerque kembali ke Melaka. Albuquerque membuat beberapa permintaan membina markas Portugis di Melaka tetapi permintaannya ditolak oleh Sultan Mahmud Shah. Selepas 10 hari mengepung, pihak Portugis berjaya menawan Kota Melaka pada 24 Ogos. Sultan Mahmud Shah terpaksa melarikan diri ke Pahang di pantai timur di mana beliau gagal dalam percubaannya mendapat pertolongan daripada negera China.
Kemudiannya, Sultan Mahmud Shah berpindah ke selatan dan mengasaskan Kesultanan Johor sebagai pusat dagangan saingan kepada Melaka. Dengan ibu kotanya di pulau Bentan yang terletaknya berdekatan dengan Temasik (Singapura), beliau terus menerima ufti dan kesetiaan dari kawasan-kawasan sekeliling yang diberinya sewaktu beliau masih menjadi Sultan Melaka. Sultan Mahmud Shah menjadi ketua gabungan Melayu dan berkali-kali menyerang Melaka. Pada tahun 1525, Laksamana Hang Nadim berjaya mengepung Kota A Famosa sehingga pihak Portugis terpaksa membuat catuan makanan dari Goa.
Pada 1526, pihak Portugis membalas dengan seangkatan kapal yang besar di bawah Pedro Mascarenhaas dan memusnahkan ibu kota Bentan. Sultan Mahmud Shah melarikannya ke Kampar, Sumatera tetapi anakandanya, Tengku Alauddin Shah tinggal dan mengembangkan Johor sebagai sebuah empayar yang berkuasa dan yang mencapai keunggulannya pada abad ke-18 dan ke-19. Lagi seorang anakanda Sultan Mahmud Shah, Tengku Muzaffar Shah, dijemput oleh orang-orang utara untuk menjadi sultan mereka dan beliau mengasaskan Kesultanan Perak
Sultan Mahmud Shah mangkat dua tahun kemudian di Kampar pada tahun 1526.